關(guān)于自身免疫性腦炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

    近期Lancet Neuroloy發(fā)表了自身免疫性腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)提出自身免疫性腦炎的診斷可分為3級：可能（possible）,、擬診（probable）和確診（definite）,，前兩者不依賴于自身抗體檢測結(jié)果,，而確診一般需要抗體檢測為陽性,。每一級別診斷都需要若干證據(jù)支持點和排除點。確診自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎和可能的自身免疫性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)分別見表1,，2,。

    表1 　確診自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

    Tab 1 The diagnostic criteria of definite autoimmune limbic encephalitis

    必須同時滿足以下4項標(biāo)準(zhǔn)：

    1、亞急性起?。?個月之內(nèi)病情快速進展）,，癥狀表現(xiàn)為工作記憶（近事記憶）障礙、癲癇發(fā)作或精神癥狀，提示邊緣系統(tǒng)受累

    2,、雙側(cè)局限于顳葉內(nèi)側(cè)的T2加權(quán)FLAIR像的異常信號（或腦FDG-PET異常）

    3,、至少具有其中1項：①腦脊液細胞數(shù)增多（白細胞數(shù)＞5/mm3）；②腦電圖顯示顳葉癇性放點或慢波活動

    4,、排除其他可能的病因

    注：如果具有神經(jīng)元胞膜,、突觸蛋白抗體或腫瘤神經(jīng)抗體陽性，并可排除其他可能的病因者可直接確診為自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎,，而不必強調(diào)符合1~3項

    表2 　可能的自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

    Tab 2 The diagnostic criteria of possible autoimmune encephalitis

    必須同時滿足以下3項標(biāo)準(zhǔn)：

    1,、亞急性起病（3個月之內(nèi)病情快速進展）,，表現(xiàn)為近事記憶障礙,、意識狀態(tài)改變或精神癥狀

    2,、至少具有其中1項：①新發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶病變的證據(jù),；②無法用已知癲癇病因解釋的癲癇發(fā)作；③腦脊液細胞數(shù)增多（白細胞數(shù)＞5/mm3）,；④MRI提示為腦炎改變（大多局限于一側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)的T2加權(quán)FLAIR高信號,，或者符合脫髓鞘或炎癥改變的，累及灰質(zhì),、白質(zhì)或兩者均有的多發(fā)病灶）

    3,、排除其他可能的病因

    確診這一級別中，唯一不依賴于自身抗體檢測而可進行確診的是自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎,。但值得強調(diào)的是,，在確診自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎時，影像學(xué)表現(xiàn)需要符合雙側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)受累表現(xiàn)而非單側(cè),，這與單純皰疹病毒性腦炎,、膠質(zhì)瘤、顳葉癲癇患者可出現(xiàn)一側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號相鑒別,。

    可能的自身免疫性腦炎的診斷需要強調(diào)的是排除其他原因,。在一個疾病新發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識階段可能存在過度診斷的問題。因此在自身免疫性腦炎診斷中更應(yīng)謹(jǐn)慎,，避免泛化,，不僅應(yīng)符合陽性癥狀、體征和實驗室證據(jù),，還需仔細排除與這些表現(xiàn)重疊或類似的其他疾病,。此外，該診斷指南僅適用于成年人,，尚不完全適用于患兒,。

    抗NMDAR 腦炎

    抗NMDAR 腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為擬診和確診兩個級別（表3）。其診斷是基于該病特有的癥狀群,、輔助檢查及自身抗體檢測和腫瘤證據(jù)的支持,?？筃MDAR 腦炎被單獨列為獨立的診斷而未納入自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎的可能原因有：①抗NMDAR 腦炎有著除邊緣系統(tǒng)腦炎典型臨床表現(xiàn)以外的其他較為特征性的表現(xiàn)，如口面部的不自主運動,、言語障礙,、自主神經(jīng)功能障礙和中樞性通氣不足；②盡管無法確切統(tǒng)計各種類型自身免疫性腦炎的發(fā)病率,，但從目前資料看抗NMDAR 腦炎病例數(shù)遠高于其他類型自身免疫性腦炎,；③抗NMDAR 腦炎與畸胎瘤存在明確的關(guān)聯(lián)性；④抗NMDAR 腦炎的MRI 表現(xiàn)往往為皮質(zhì)或皮質(zhì)下非特異性信號異常,，且陽性率低,，而雙側(cè)邊緣系統(tǒng)受累的影像學(xué)證據(jù)則是臨床確診自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎的必要條件。

    綜上原因,，抗NMDAR 腦炎目前采用獨立于自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn),。值得注意的是，抗NMDAR 腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)中并未將近事記憶障礙列入臨床主征,，這是因為對于那些存在精神癥狀或兒童病例難以評估記憶障礙,。但作為該病較為常見的癥狀，記憶障礙往往可通過詢問病史獲得,。因此可考慮把近事記憶障礙納入診斷標(biāo)準(zhǔn),，但需積累進一步的臨床證據(jù)。

    表3 　抗NMDAR 腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

    Tab 3 The diagnostic criteria of anti-NMDA receptor encephalitis

    擬診為抗NMDAR腦炎（The  diagnostic criteria of probable anti-NMDA receptor encephalitis）

    必須同時滿足以下3項標(biāo)準(zhǔn)可診斷：

    1,、快速起?。ú〕蹋?個月），臨床表現(xiàn)具備其中6項主要癥狀中的至少4項：①異常行為（精神癥狀）或認(rèn)知功能障礙,；②語言功能障礙（連續(xù)的無法被打斷的強制言語,，言語減少、緘默）,；③癲癇發(fā)作,；④運動障礙、異動癥或肌強直/異常姿勢,；⑤意識水平下降,；⑥自主神經(jīng)功能障礙或中樞性通氣不足

    2、至少有其中1項輔助檢查的異常發(fā)現(xiàn)：①異常腦電圖（局灶性或彌漫性慢波或節(jié)律失常,、癇樣放點或異常δ刷,；②腦脊液細胞數(shù)增多或出現(xiàn)寡克隆帶

    3、可排除其他可能的病因

    注：如伴發(fā)畸胎瘤則只需要滿足6項主要癥狀中的至少3項即可診斷

    確診為抗NMDAR腦炎（The  diagnostic criteria of definite anti-NMDA receptor encephalitis）

    臨床表現(xiàn)上出現(xiàn)前述6項癥狀中1項或多項,，且抗NMDAR（GluN1亞基）IgG抗體陽性,；排除其他可能病因即可診斷

    注：抗體檢測應(yīng)包括腦脊液，如僅有血清樣本，血清檢測抗體陽性后需再做驗證檢測方可認(rèn)為自身抗體結(jié)果陽性

    自身抗體陰性的自身免疫性腦炎

    臨床上存在符合“可能的自身免疫性腦炎”診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例,，是針對采用基于轉(zhuǎn)染細胞免疫熒光法（cell-based assay,， CBA）檢測自身抗體為陰性的情況。對于這類情況而言,，自身免疫腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)提出“自身抗體陰性但擬診為自身免疫性腦炎”的診斷標(biāo)準(zhǔn),，見表4?？赡艿淖陨砻庖咝阅X炎與自身抗體陰性的擬診為自身免疫性腦炎的區(qū)別在于：①兩者診斷級別不一樣,，后者屬于擬診級別，需要掌握更嚴(yán)格的支持和排除證據(jù)后方可診斷,；②前者是在抗體檢測尚未進行時即可作出的診斷,，而后者必須在已知自身抗體檢測結(jié)果陰性的情況下診斷；③后者還需排除其他容易與之混淆的自身免疫性腦炎綜合征,。

    此外,，自身免疫腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)建議將自身抗體陰性的自身免疫性腦炎患者的腦脊液和血清標(biāo)本進一步送至可進行腦片或原代海馬神經(jīng)元免疫檢測的實驗室，以發(fā)現(xiàn)是否存在其他未知自身抗體,，從而為診斷提供佐證和發(fā)現(xiàn)新抗體,。除抗體檢測外,，需要進行有重點的腫瘤篩查,，發(fā)現(xiàn)腫瘤有助于支持自身免疫性腦炎的診斷，如年輕女性發(fā)現(xiàn)畸胎瘤則支持抗NMDAR 抗體陰性自身免疫性腦炎的診斷,。

    表4 　自身抗體陰性但擬診為自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

    Tab 4 Thediagnostic criteria of autoantibody-negative but probable autoimmuneencephalitis

    必須同時滿足以下4項標(biāo)準(zhǔn)：

    1,、亞急性起病（3個月之內(nèi)病情快速進展）,，癥狀表現(xiàn)為近事記憶障礙,、意識狀態(tài)改變或精神癥狀

    2、排除其他病因明確的自身免疫性腦炎綜合征（如典型的邊緣系統(tǒng)腦炎,、急性散播性腦脊髓炎,、Bickerstaff腦干腦炎）的診斷

    3、血清和腦脊液中未檢測到特征性腫瘤神經(jīng)元抗體和已知的自身免疫性腦炎抗體,，并伴有3項中的2項：①有自身免疫性腦炎的異常表現(xiàn),；②腦脊液細胞數(shù)增多和（或）出現(xiàn)腦脊液特異性寡克隆帶/腦脊液IgG指數(shù)升高；③腦組織火箭顯示炎癥浸潤,，且排除腫瘤等其他疾病

    4,、排除其他可能的病因

    注：對其中第3項，部分遺傳性線粒體疾病和代謝性疾病中可有類似改變,，應(yīng)予注意

    實驗室輔助檢查對自身免疫性腦炎診斷的意義

    自身抗體檢測

    此次推出的自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn),，強調(diào)了自身抗體檢測的重要性。原因有：①自身抗體陽性有助于對一些癥狀不完全符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)甚至不典型癥狀病例進行確診；②自身抗體可以分為抗胞內(nèi)抗原和抗胞膜或突觸蛋白抗原的抗體,，這兩類自身抗體對于提示合并腫瘤情況,、合并何種類型腫瘤、判斷治療效果和預(yù)后有著重要的價值,。

    血清和腦脊液自身抗體檢測的敏感度與特異度

    目前普遍使用的CBA 方法檢測自身抗體尚存在一些不足,。綜合兩個獨立研究小組的結(jié)果，采用CBA 法檢測腦脊液自身抗體診斷抗NMDAR 腦炎的敏感度和特異度分別為98.5% 和100%,，而血清抗體檢測的敏感度和特異度分別為85.5% 和98.2%,。因此，無論是敏感度還是特異度,，腦脊液檢測均優(yōu)于血清,。自身免疫性腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為至少在確診抗NMDAR 腦炎時腦脊液抗體檢測和腦脊液抗體陽性的重要性。如果僅有血清標(biāo)本,，建議血清檢測抗體陽性后,，需進一步將血清與大鼠腦片或原代海馬神經(jīng)元孵育，結(jié)果陽性仍可診斷,。也需強調(diào)抗體檢測結(jié)果需密切結(jié)合臨床,。對其他自身免疫腦炎抗體而言是否用腦脊液優(yōu)于用血清檢測尚無定論。如有條件,，對懷疑自身免疫性腦炎的患者建議同時送檢腦脊液和血清,，以提高自身抗體檢測的敏感度和特異度。

    結(jié)語

    任何一個診斷標(biāo)準(zhǔn)都存在優(yōu)缺點,。診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感度和特異度如何,，一定需要臨床實踐的驗證。在自身免疫性腦炎領(lǐng)域,，目前中國仍處于臨床研究的初期,，自身免疫性腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)提出有利于提高中國自身免疫性腦炎診治水平。由于中國在腦炎病毒病原學(xué)檢測方面的嚴(yán)重滯后,，導(dǎo)致病毒性腦炎與自身免疫性腦炎,，特別是與自身抗體陰性的自身免疫性腦炎的鑒別仍是難點。同時,，在新的腦抗體的發(fā)現(xiàn)和鑒定,、發(fā)病機制探索以及優(yōu)化治療方案等方面仍與國際上存在較大差距。隨著中國學(xué)者對自身免疫性腦炎的認(rèn)識不斷提高,、研究進一步深入,，期待不久將來在這個新興領(lǐng)域中有中國的發(fā)現(xiàn)、中國的標(biāo)準(zhǔn)和中國的聲音,。

    摘自 《中國臨床神經(jīng)科學(xué)》 2016 年第 24 卷第3 期